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1954年，联邦警官泰迪（莱昂纳多·迪卡普里奥 饰）和搭档查克（马克·鲁弗洛 饰）乘船来到波士顿附近的禁闭岛精神病犯监狱，调查一桩离奇失踪案。手刃亲生骨肉的女犯蕾切尔（艾米莉·莫迪默 饰）从戒备森严的牢室神秘逃脱，藏匿于孤岛深处。泰迪怀疑监狱的主治精神病医师约翰·考利（本·金斯利 饰）有意隐瞒内情，并向查克透露他上岛的真实目的，其实是寻找当年纵火烧死他妻子德洛丽丝（米歇尔·威廉姆斯 饰）的管理员。但随着调查的逐渐深入，真相却变得越来越扑朔迷离……
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雄踞东南亚的亿万富豪——OEC集团总裁陈家栋继承父亲的产业，并决心开发位于太平洋爪哇海上一个已经废弃40年的小岛。虽然父亲极力阻拦，但是利益熏心的家栋依然发起了孤岛探险的比赛。他开出100万元的巨额奖金，引得彭非（陈小春 饰）、沈依琳（杨幂 饰）、小野宏等8名男女搭上了前往小岛的游艇。一切看似顺风顺水，游艇却在航行中遭遇了离奇海难，令他们滞留小岛。在这座岛上，他们不仅遭到疯狂野猪的袭击，还发现了一座几成废墟的麻风病人的医院。此后不久，恐怖的事情接连发生，众人陷入一个无法退出的死亡游戏之中……
